I. Ikhtisar
Sistem pengemasan adalah jumlah semua komponen pengemasan yang mengandung dan melindungi produk farmasi, termasuk komponen pengemasan yang bersentuhan langsung dengan obat dan komponen pengemasan sekunder. Panduan teknis ini terutama berlaku untuk sistem pengemasan injeksi kimia. Sistem pengemasan untuk injeksi harus mampu menjaga integritas isi produk sekaligus mencegah invasi mikroba.
Integritas paket, juga dikenal sebagai integritas penutupan wadah, mengacu pada kemampuan sistem pengemasan untuk mencegah hilangnya isi, invasi mikroba, dan masuknya gas (oksigen, udara, uap air, dll.) atau zat lain untuk memastikan bahwa obat terus memenuhi persyaratan keamanan dan kualitas.tes integritas paket, atau uji integritas penutupan wadah, CCIT, adalah uji kebocoran paket (termasuk metode pengujian fisikokimia atau mikrobiologis) yang mendeteksi adanya keretakan atau sambungan, beberapa di antaranya dapat menentukan ukuran dan/atau lokasi kebocoran.
Panduan teknis ini disusun dengan mengacu pada pedoman dan standar teknis domestik dan internasional yang relevan, dengan fokus pada pemilihan dan validasi metode inspeksi penyegelan untuk sistem pengemasan injeksi, dengan tujuan memfasilitasi penelitian dan evaluasi injeksi kimia pada tahap ini.
Penyusunan pedoman teknis ini didasarkan pada pengetahuan terkini tentang masalah ini, dan akan direvisi dan ditingkatkan dengan perbaikan terus-menerus dari peraturan terkait dan peningkatan persyaratan teknis penelitian obat.
II. Pertimbangan umum
Jenis utama kebocoran dalam sistem kemasan injeksi meliputi: 1) intrusi mikroba; 2) pelarian obat atau intrusi cairan/padat eksternal; dan 3) perubahan isi volume headspace, misalnya, kehilangan gas inert headspace, gangguan vakum, dan/atau masuknya gas eksternal.
Persyaratan kualitas penyegelan dari sistem pengemasan injeksi dapat dibagi menjadi: 1) kebutuhan untuk menjaga sterilitas dan kandungan komponen produk, tanpa mempertahankan volume headspace; 2) kebutuhan untuk menjaga sterilitas, kandungan komponen produk dan volume headspace; 3) persyaratan untuk menjaga sterilitas kemasan multi dosis, yaitu setelah kemasan dibuka, untuk mencegah invasi mikroba dan kebocoran obat selama penggunaan. Penelitian terkait penyegelan sistem pengemasan injeksi harus dilakukan sesuai dengan karakteristik produk.
Sealability sistem pengemasan injeksi memenuhi persyaratan, yang biasanya berarti bahwa sistem pengemasan telah lulus atau dapat lulus uji tantangan mikroba. Dalam arti luas berarti tidak ada kebocoran yang akan mempengaruhi kualitas produk obat. Berdasarkan studi ilmiah dan penilaian risiko, batas kebocoran maksimum yang diizinkan harus ditentukan dengan mempertimbangkan komposisi dan perakitan kemasan, isi produk, dan lingkungan di mana produk dapat terpapar selama siklus hidupnya. Suatu sistem pengemasan dianggap tersegel dengan baik jika kebocorannya tidak melebihi batas maksimum yang diizinkan (Batas kebocoran maksimum yang diizinkan, MALL).
Penyegelan sistem pengemasanpenelitian dimulai pada tahap pengembangan produk dan berlanjut sepanjang siklus hidup produk. (1) pada tahap awal pengembangan produk harus pemilihan desain sistem penyegelan kemasan dan kontrol kualitas, termasuk sumber sistem komponen kemasan, indikator fisik, ukuran komponen, pencocokan, dll; (2) pengembangan proses produk, perhatikan langkah-langkah proses utama dan parameter proses utama yang terkait dengan sealability penelitian dan kontrol; (3) pengembangan dan validasi metode inspeksi penyegelan, memperhatikan pemilihan metode dan sensitivitas, metode tersebut perlu (4) stabilitas awal dan akhir di luar titik lain dalam waktu dapat digunakan uji penyegelan sistem pengemasan sebagai alternatif untuk inspeksi aseptik; (5) pembentukan inspeksi penyegelan sistem pengemasan dan tindakan pengendalian dalam produksi komersial, memperhatikan pengumpulan dan akumulasi data uji kebocoran dan penyegelan, berguna untuk mendeteksi dan menghindari penyimpangan operasional yang merusak penyegelan kemasan; (6) perubahan pasca pemasaran obat dapat mempengaruhi penyegelan kemasan (6) perubahan pasca pemasaran obat dapat mempengaruhi segel kemasan, harus mempertimbangkan evaluasi ulang dan verifikasi ulang penyegelan sistem pengemasan.
. verifikasi penelitian penyegelan sistem pengemasan dan manajemen siklus hidup
1, Pemilihan desain sistem penyegelan kemasan
Pemilihan desain kemasan produk harus didasarkan pada persyaratan kualitas injeksi (seperti sterilitas produk dan pemeliharaan headspace), dengan mempertimbangkan isi produk, proses produksi, persyaratan stabilitas, lingkungan penyimpanan dan distribusi, dan penggunaan akhir produk. Tentukan bentuk kemasan, pilih komponen kemasan, dan tetapkan standar kontrol yang ketat untuk indikator fisik, dimensi dan penyimpangan komponen, persyaratan pencocokan, dll.
2, Pengembangan dan validasi proses produk
Tahap pengembangan proses produk perlu fokus pada faktor-faktor kunci yang mempengaruhi kemampuan segel kemasan, seperti langkah-langkah kunci, kondisi proses, jalur produksi dan pengalaman historis dari sistem pengemasan ini.
Ketertutupan sistem pengemasan injeksi harus divalidasi. Untuk memberikan bukti integritas segel di bawah kondisi yang paling ketat, sampel validasi biasanya diproduksi untuk mensimulasikan kondisi terburuk dari proses. Sampel pengujian harus mencakup sampel yang diproduksi di bawah simulasi kondisi proses kasus terburuk dan juga mempertimbangkan dampak penyimpanan produk, transportasi, penggunaan, dll. pada keketatan sistem pengemasan. Tujuan pengembangan pengemasan dan validasi selanjutnya adalah untuk memastikan penggunaan proses yang andal, di bawah parameter operasi yang ditentukan, produksi berkelanjutan dengan kualitas yang dapat diandalkan, pengemasan untuk memenuhi persyaratan produk.
3, pilihan metode inspeksi penyegelan kemasan
Inspeksi penyegelan kemasan harus mempertimbangkan jenis kemasan, persyaratan kontrol yang diharapkan, karakteristik obat itu sendiri, proses produksi dan berbagai tahap siklus hidup obat, dikombinasikan dengan sensitivitas dan penerapan metode inspeksi, berdasarkan risiko. penilaian, pilihan metode pemeriksaan penyegelan yang sesuai.
Metode inspeksi penyegelan dibagi menjadi dua kategori: metode deterministik dan metode probabilistik.
Tabel berikut mencantumkan metode pemeriksaan penyegelan umum untuk referensi.
Kategori | Metode Pengujian | aplikasi umum | Tingkat batas deteksi cakupan literatur | Kuantitatif Kualitatif |
Pendekatan Probabilistik | Metode tantangan mikroba (metode perendaman atau aerosol) | Kemasan harus mampu menahan kondisi terendam air, mungkin memerlukan alat untuk membatasi ekspansi atau pergerakan kemasan lunak, dan dapat digunakan untuk pengisian media; biasanya digunakan untuk verifikasi segel paket. | Tingkat 4 | Kualitatif |
Metode air warna | Harus mampu menahan perendaman dan mungkin memerlukan alat untuk membatasi ekspansi atau pergerakan paket lunak. Terutama cocok untuk formulasi cair. | Tingkat 4 | Kualitatif atau kuantitatif | |
Metode pelepasan gelembung udara | Paket dengan headspace harus mampu menahan perendaman, volume kecil, kurang dari beberapa liter | Tingkat 4 | Kualitatif | |
Pendekatan deterministik | Metode pelepasan tegangan tinggi | Produk memiliki konduktivitas tertentu, sedangkan komponen pengemasan relatif tidak konduktif, dan produk tidak mudah terbakar | Tingkat 3 | Kuantitatif |
Ruang kepala laser Metode analisis | Kemasan transparan: produk yang membutuhkan kandungan oksigen atau karbon dioksida rendah; produk yang membutuhkan kadar uap air rendah; produk dengan tekanan pengemasan internal yang rendah | Tingkat 1 | Kuantitatif | |
Metode ekstraksi massal | Paket dengan udara atas atau diisi dengan cairan | Tingkat 3 | Kuantitatif | |
Metode peluruhan tekanan | Dengan kemasan udara atas | Tingkat 3 | Kuantitatif | |
Metode peluruhan vakum | Paket dengan udara atas atau diisi dengan cairan | Tingkat 3 | Kuantitatif |
a Referensi ke pedoman domestik dan internasional yang relevan memberikan data tingkat kebocoran gas dan ukuran lubang kebocoran yang sesuai, korespondensi secara kasar setara dalam teori, bukan absolut. Nilai spesifik akan bervariasi dengan kemasan produk, instrumen pengujian, parameter metode pengujian dan persiapan sampel uji.
Hubungan antara tingkat kebocoran gas dan ukuran lubang kebocoran
Tingkat batas deteksi laporan literatur | Tingkat kebocoran gas（std·cm3/s） | Ukuran lubang kebocoran m） |
Tingkat 1 | <1.4 ×=""> | <> |
Level 2 | 1.4 × 10-6 ~ 1.4 × 10-4 | 0.1 ~ 1.0 |
Tingkat 3 | >1.4 × 10-4 ~ 3.6 × 10-3 | > 1.0 ~ 5.0 |
tingkat4 | >3.6 × 10-3 ~ 1.4 × 10-2 | > 5.0 ~ 10.0 |
tingkat5 | >1.4 × 10-2 ~ 0.36 | > 10.0 ~ 50.0 |
tingkat6 | > 0.36 | > 50.0 |
Metode inspeksi penyegelan lebih disukai dapat mendeteksi batas kebocoran maksimum yang diizinkan dari metode deterministik produk, sensitivitas metode, dll. untuk memverifikasi. Jika sensitivitas metode tidak dapat mencapai tingkat batas maksimum kebocoran produk yang diizinkan atau batas maksimum kebocoran produk yang diizinkan tidak jelas, direkomendasikan bahwa setidaknya dua metode (salah satunya direkomendasikan untuk uji coba mikroba). metode) digunakan untuk studi sealability, dan studi perbandingan sensitivitas kedua metode harus dilakukan. Metode tantangan mikroba perlu ditetapkan dengan memperhatikan jenis mikroorganisme, konsentrasi larutan bakteri, jenis media, dan waktu pemaparan.
4, validasi metode inspeksi sealability paket
Metode inspeksi penyegelan memerlukan validasi metodologis yang sesuai. Fokus pada pemeriksaan sensitivitas metode, sensitivitas mengacu pada metode yang dapat secara andal mendeteksi tingkat kebocoran minimum atau ukuran kebocoran, tujuannya adalah untuk mengetahui hubungan antara invasi mikroba atau risiko kebocoran lainnya dan jenis/ukuran pori kebocoran, dan dengan demikian memperjelas kemampuan deteksi metode deteksi. Sensitivitas metode dikonfirmasi dengan pengujian berulang yang menantang dari paket dengan dan tanpa cacat kebocoran.
Validasi metode memerlukan penetapan sampel kontrol negatif dan positif. Kontrol negatif adalah wadah pengemasan tanpa pori-pori kebocoran yang diketahui, sedangkan kontrol positif adalah wadah pengemasan dengan pori-pori kebocoran yang diketahui yang dibuat oleh perforasi laser, penusukan mikrotubulus/kapiler, dll. Metode deteksi probabilistik (seperti metode tantangan mikroba, metode air warna, dll.) validasi , penggunaan beberapa sampel kontrol positif dengan ukuran pori yang berbeda sangat penting untuk memperjelas hubungan antara kemungkinan deteksi dan ukuran pori kebocoran. Kontrol negatif dan positif dapat dirakit dengan cara khas produk yang akan diuji menggunakan komponen yang diproses secara normal.
Batch dan jumlah sampel kemasan yang digunakan untuk validasi terutama didasarkan pada kompleksitas produk yang dikemas, persyaratan kualitas produk, dan pengalaman pabrikan sebelumnya, dan dikembangkan berdasarkan hasil penilaian risiko.
5. Persyaratan penyegelan untuk studi stabilitas
Pemeriksaan sterilitas dilakukan pada awal dan akhir studi stabilitas untuk injeksi, dan pemeriksaan sealability sistem pengemasan dapat digunakan pada waktu lain. Metode inspeksi penyegelan yang digunakan harus divalidasi secara metodologis.
6,Inspeksi penyegelandalam tahap produksi yang diusulkan
Tahap produksi inspeksi penyegelan yang diusulkan harus digunakan untuk memverifikasi metode pengujian.
Memastikan penyegelan sistem pengemasan terutama bergantung pada desain produk yang baik (pemilihan pengemasan) dan pengendalian proses produksi produk, daripada hanya mengandalkan pengujian kinerja online atau inspeksi produk akhir, karena tidak semua cacat penyegelan sistem pengemasan dapat dengan mudah dideteksi.
Berdasarkan penilaian risiko, serta data sealability kemasan yang dikumpulkan selama tahap pengembangan produk, validasi, dan produksi, pemeriksaan sealability produksi komersial dilakukan. Produk yang disegel dengan lelehan (seperti ampul kaca atau plastik) harus diuji untuk kemampuan segel 100 persen, dan kemampuan segel wadah kemasan lainnya harus diambil sampelnya sesuai dengan prosedur operasi. Untuk produk berisiko tinggi seperti kemasan kantong lunak berkapasitas besar, direkomendasikan agar sejumlah sampel ditambahkan ke validasi proses dari inspeksi sealability untuk mengkonfirmasi kelayakan bahan kemasan yang diusulkan dan proses produksi; pengembangan ilmiah rencana pengambilan contoh dalam produksi komersial untuk meningkatkan jumlah dan frekuensi contoh; dan kondisi untuk inspeksi sealability 100 persen.
7, perubahan pasca-pemasaran pada studi obat
Ketika desain kemasan, bahan kemasan dan / atau kondisi proses produksi dan perubahan lain dapat mempengaruhi segel kemasan, sistem pengemasan produk harus dipertimbangkan untuk evaluasi ulang dan validasi ulang penyegelan.
IV. Aksesoris
Batas kebocoran maksimum yang diizinkan
Batas kebocoran maksimum yang diizinkan, MALL adalah tingkat kebocoran maksimum yang diizinkan atau ukuran kebocoran produk, yaitu, di bawah tingkat kebocoran atau ukuran kebocoran ini, tidak ada risiko kebocoran yang memengaruhi keamanan dan kualitas produk, yang dapat memastikan bahwa produk memenuhi persyaratan kualitas fisik, kimia dan mikrobiologi yang sesuai selama masa simpan dan penggunaan.
Menentukan batas kebocoran maksimum yang diizinkan untuk sistem pengemasan biasanya didasarkan pada ilmu pengetahuan dan risiko, dan harus mempertimbangkan komposisi dan perakitan pengemasan, isi produk, dan lingkungan tempat produk dapat terpapar selama siklus hidupnya. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa kemasan kaku dengan pori-pori berdiameter kira-kira {{0}}.1 m memiliki risiko kebocoran cairan yang kecil, sedangkan pori-pori berdiameter sekitar 0.3 m menimbulkan risiko intrusi mikroba. . Untuk kemasan kaku yang tidak memerlukan pemeliharaan ruang kepala, batas kebocoran maksimum yang diizinkan sebesar 6 × 10-6 mbar-L/dtk dapat digunakan, sesuai dengan pori-pori dengan diameter antara 0.1 dan 0,3 m . Memilih batas kebocoran maksimum yang diizinkan secara konservatif ini memastikan risiko intrusi mikroba atau kebocoran cairan yang lebih rendah, dan studi tantangan intrusi mikroba atau cairan tambahan untuk mengkarakterisasi ukuran kerentanan mungkin tidak dilakukan.Lebih banyak penelitian teknologi produk diInstrumen Pengujian GBPI.
V. REFERENSI
1. Pusat Peninjauan Obat Administrasi Obat Negara. Persyaratan Teknis Evaluasi Kualitas dan Khasiat Suntik Kimia Generik Secara Konsisten (No. 2, 2020)
2. Cara Pembuatan Obat yang Baik (revisi 2010) (Perintah Kemenkes No. 79)
3. "Panduan Obat GMP untuk Obat Steril" China Pharmaceutical Science and Technology Press, 2011.
4. Panduan Validasi Manufaktur Farmasi, Chemical Industry Press, 2003.
5. USP<1207>Produk steril evaluasi integritas paket.
6. USP<1207.1>Pengujian integritas paket dalam pemilihan dan validasi metode pengujian siklus hidup produk. 7.
7. USP<1207.2>Paket Teknologi Uji Kebocoran Integritas. 8.
8. USP<1207.3>Teknologi Uji Kualitas Segel Paket. 9.
Jurnal Ilmu dan Teknologi Farmasi PDA,
Laporan Teknis No. 27. Keutuhan kemasan farmasi. 1998. 10.
FDA. Panduan untuk Industri: Sistem Kontainer dan Penutupan
Pengujian Integritas sebagai Pengganti Pengujian Sterilitas sebagai Komponen Protokol Stabilitas untuk Produk Steril.
FDA. Panduan untuk Industri: Pengujian Integritas Sistem Wadah dan Penutup Sebagai Pengganti Pengujian Sterilitas sebagai Komponen Protokol Stabilitas untuk Produk Steril. 2008.
Guazzo DM, Singer DC, Stevens-Riley M, et al. Proposed revisions to general chapter sterile product packaging-integrity evaluation < 1207>. Stimulus untuk proses revisi. Forum Farmakope. 2014, 40(5). 12.
FDA. Panduan untuk Industri - Sistem Penutupan Kontainer untuk Pengemasan Obat dan Biologi Manusia (Dokumentasi Kimia, Manufaktur, dan Kontrol). 1999.
